kte(KTE-X19 CAR T细胞治疗复发、难治性套细胞淋巴瘤的疗效和安全性)

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背景

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种B细胞非霍奇金淋巴瘤，通常具有侵袭性的临床过程。BTK抑制剂大大改善了复发/难治套细胞淋巴瘤患者的预后。然而，对于接受过BTK抑制剂治疗后发生疾病进展的患者，预后较差，尽管异基因干细胞移植对某些复发或难治性套细胞淋巴瘤患者来说是一种选择，但即使减低剂量的治疗，非复发相关的死亡率仍高达10％至24％。

KTE-X19是一种靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，可能为复发或难治的套细胞淋巴瘤患者带来获益。近期，《新英格兰医学杂志》报道了一项全球多中心的KTE-X19 CAR T细胞治疗复发、难治性套细胞淋巴瘤II期临床试验结果。

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实验设计

该项II期临床研究在欧洲和美国20个中心开展，纳入标准为年龄≥18岁，在组织学上已证实为套细胞淋巴瘤，具有cyclinD1过表达或t（11; 14）易位，先前接受过多达五种治疗方案的复发或难治患者。先前的治疗方案必须包括含蒽环类或苯达莫司汀的化疗、一种抗CD20单克隆抗体以及BTK抑制剂伊布替尼或阿卡替尼。并不要求BTK抑制剂作为进入试验前的最后治疗方法，不要求入组患者对BTK抑制剂耐药。外周血淋巴细胞计数至少为100个/mm³。

所有患者均接受白细胞分离术以获得用于KTE-X19制造的细胞。在第-5，-4和-3天进行化疗（氟达拉滨30mg/m².d，环磷酰胺500 mg/m².d），然后在第0天以每公斤体重2×10⁶CAR T细胞的剂量单次输注KTE-X19。

白细胞分离后和预处理之前，患有高疾病负荷的患者可以根据研究者的判断，使用地塞米松或等效的糖皮质激素，伊布替尼或acalabrutinib（或联合方案）接受桥接治疗，之后PET-CT重新评估。

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结果

患者基本情况

从2016年10月24日到2019年4月16日，总共有74名患者参加了试验，并进行了白细胞单采术。有71例患者制备KTE-X19成功，3例患者因深静脉血栓、疾病进展死亡、撤回知情同意书而制备失败。2例患者成功制造KTE-X19，但在接受化疗之前因疾病进展死亡。有1例在接受化疗后，发生持续性心房颤动（排除标准）被认为不适合使用KTE-X19。

截至2019年7月24日，患者的中位随访时间为12.3个月（7.0-32.3）。在68名接受治疗的患者中，共有42名患者（62％）对BTK抑制剂治疗无反应（原发性难治），而18名患者（26％）在接受BTK抑制剂治疗后出现初始反应后复发。因此，接受治疗的患者中有88％被认为对BTK抑制剂治疗无效。有5名患者（7％）在停用BTK抑制剂治疗后复发；3名患者（4％）由于不良事件而无法服用伊布替尼。

表1 患者基线特征

疗效

在接受随访至少7个月的前60例患者中，有93％（95%CI, 84-98）具有客观反应，其中67％（95%CI, 53-78）为完全缓解。具有客观反应患者的百分比在亚组分类中，包括具有高风险特征的患者组，都是一致的。具有初始反应的中位时间为1.0个月（范围为0.8-3.1），达完全缓解的中位时间为3.0个月（范围是0.9-9.3）。

在初始有部分缓解或疾病稳定的42例患者中，有24例（57％）患者，在初始反应后中位时间2.2个月（范围为1.8至 8.3）后达到完全缓解。截至数据截止日期，有17例患者继续缓解（中位随访时间为12.3个月）。

74名患者中有29名（39％）检测了微小残留。在这29例患者中，有24例（83％[19例完全缓解，5例部分缓解]）在第4周时MRD阴性（敏感性1/10万）。19例有可获得资料的患者中有15例（79％）在第6个月时保持MRD阴性。

两名对KTE-X19有客观反应后发生了疾病进展的患者，在初次输注KTE-X19大约1年和1.3年后接受了第二次输注（随访中）。

截至数据截止日期，所有患者中有57％，完全缓解的患者中有78％仍处于缓解状态。最初接受治疗的28位患者的中位随访时间为27.0个月（范围：25.3至32.3），其中43％的患者无需进一步治疗即可持续缓解。有3例基线CD19阴性的患者已完全缓解，截至数据截止日期仍处于缓解状态。

在12个月时，估计PFS和OS分别为61％和83％。亚组分析显示，在预后较差的患者（包括病理形态多型性，TP53突变或Ki-67增殖指数为50％或更高）中，6个月无进展生存率是一致的。在进行该项分析时，68例患者中有76％仍然存活。在有反应的患者中，发生了疾病进展的有14例。一名PR的患者接受了异基因干细胞移植。

图1 患者的客观反应率，反应持续时间，PFS和OS

图2 客观反应的亚组分析

安全性

所有68位接受治疗的患者均出现至少有1种任何级别的不良事件，99％的患者中发生3级或更高级别不良事件。最常见的3级或以上不良事件是血细胞减少症（占94％）和感染（占32％）。

91％患者发生了细胞因子释放综合征， 没有患者死于细胞因子释放综合征，大多数病例为1级或2级（76％），3级或更高级别的占15％。

共有63％的患者患有神经系统疾病事件（表3），没有患者因神经系统事件死亡。1-2级神经系统事件发生率32％，3级或更高级别发生率31％。为了治疗神经系统事件，所有接受治疗的患者中有26％接受了托珠单抗（tocilizumab），38％的患者接受了糖皮质激素治疗。神经系统疾病发作的起始中位时间为7天（范围1到32）。

接受了KTE-X19治疗后共有16位患者（24％）死亡，主要是由于疾病进展（14例[21％]）， 2名死于5级不良事件（3％）。

表3 不良事件

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结论

KTE-X19在大多数复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者中，可获得持续缓解。该疗法导致的严重危及生命的毒性作用与其他CAR T细胞疗法报道一致。（ZUMA-2临床试验；编号NCT02601313。）

原文文献：KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle cell Lymphoma. N Engl J Med,2020 Apr 2;382(14):1331-1342.